Alzheimer raro: estrutura da proteína ajuda a explicar hemorragias no cérebro

Pesquisadores descobriram uma dobra inédita nos filamentos de beta-amiloide ligada a uma forma extremamente rara de Alzheimer . A estrutura pode explicar por que a proteína se concentra nos vasos sanguíneos e está associada a hemorragias cerebrais.

O estudo analisou tecidos cerebrais de dois pacientes com a mutação Flemish no gene precursor da beta-amiloide (APP). A alteração foi encontrada em duas famílias e outros dois indivíduos e costuma provocar a morte no fim dos 50 anos.

Os pesquisadores examinaram amostras cerebrais dos dois pacientes após a morte. Cada um pertencia a uma das famílias conhecidas com essa forma de demência.

Para enxergar os filamentos, foi usada microscopia eletrônica criogênica (cryo-EM), técnica que permite observar estruturas em resolução próxima à escala atômica. O resultado revelou uma configuração específica em formato de Z, nunca identificada antes.

A geometria pode ser uma peça importante para entender o comportamento da proteína . Nesse caso, os filamentos tendem a se concentrar ao redor dos vasos sanguíneos.

A dobra deixa exposto um aminoácido chamado F20. Segundo os pesquisadores, essa característica pode facilitar o contato dos filamentos com componentes das paredes dos vasos.

É justamente aí que aparece uma das consequências mais graves da doença: a angiopatia amiloide cerebral (CAA). A condição envolve o depósito de beta-amiloide nos vasos e está relacionada a hemorragias no cérebro.

A origem da estrutura também foi identificada. A mutação Flemish retira um único grupo metila da beta-amiloide, no resíduo 21. Essa mudança parece favorecer a formação da dobra em Z.

“Nossos resultados revelam como a perda de um grupo metila no resíduo 21 dá origem a uma dobra de Aβ com tropismo vascular”, escreveram os pesquisadores.

Há um detalhe curioso nesse mecanismo. Estudos anteriores mostraram que a beta-amiloide produzida pela mutação tem menor tendência a se agregar em laboratório. Mesmo assim, quando os depósitos aparecem no cérebro, o dano pode ser tão intenso quanto no Alzheimer convencional.

Em organismos vivos, a mutação Flemish produz os maiores e mais estáveis núcleos de placas observados na doença. A interação dessas estruturas com os vasos pode ajudar a explicar seu potencial de dano.

Ainda não está claro como essa nova estrutura participa diretamente da destruição cerebral que leva à demência . Os próximos estudos deverão investigar esse mecanismo em modelos celulares e animais.

“Estudos futuros devem investigar se a dobra Flemish altera a semeadura, a propagação ou a neurotoxicidade em modelos celulares ou animais.”

Também será preciso descobrir se princípios estruturais semelhantes aparecem em outras formas hereditárias ou esporádicas de Alzheimer.

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